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干細胞及其應用前景分析

時間:2015-01-14 17:51:50  來源:  作者:宋曉平; 竇忠英

人多能干細胞系的成功分離和培養,已引起世界范圍的廣泛關注和巨大反響。1999年美國((Science》雜志將其列為當年世界十大科學進展之首。干細胞在基礎研究、基因治療、器官修復等方面意義重大,但對人多能干細胞系還應進行嚴密的科學檢驗,與其相關的新療法和預防戰略的前景應進行評估,所引發的倫理問題應進行公開討論。

1 干細胞的概念 干細胞(stemcells)在培養過程中具有無限分裂和產生特化細胞的能力。正常的發育過程是從精卵結合形成一個單細胞開始,這個細胞具有形成一個完整生物體的能力,即該受精卵是全能的(totipotent)。在受精后最初幾小時,這種細胞分裂為完全相同的全能細胞,將這些細胞中的任何一個,植入子宮內,都具有發育為胚胎的潛能。當兩個全能細胞分離并發育為兩個個體,就形成了遺傳學完全相同的同卵雙生性雙胞胎。在受精后,經若干個細胞分裂周期,這些全能的細胞開始特化(specialization),形成一個中空的細胞球體,稱為囊胚(blastocyst),囊胚內所存在的一群細胞稱為內細胞團(innercellmass)。這些內細胞團細胞具有多能性(pluripotent),可產生多種類型的細胞,但不是胎兒發育所需的所有類型的細胞,如果將一個內細胞團細胞置入子宮內,則不能發育成胎兒。 多能干細胞進一步特化為能形成特殊功能細胞的干細胞,這些更加特化的干細胞具有多組織性(multipotent),如血干細胞可形成紅細胞、白細胞和血小板;皮膚干細胞可形成多種類型的皮膚細胞。多組織干細胞也在兒童和成人中發現,如存在于骨髓中的血干細胞。血流中也發現少數循環的血干細胞。血干細胞在人的整個一生中執行著不斷補充紅細胞、白細胞和血小板等,血細胞的重要作用,沒有血干細胞人無法生存。這些多組織干細胞稱成體干細胞(adultstemcells)。

2 多能干細胞系的建立 目前,多能干細胞系的建立主要有兩個來源:即分離培養內細胞團以形成多能干細胞,或從終止妊娠的胎兒組織獲得多能性干細胞。Thomson從體外受精醫療中心獲得WF胚胎,這些胚胎是用來生殖而不是研究,故須征得捐贈夫婦的同意;Geahart博士在取得捐贈者同意后,從終止妊娠的胎兒組織獲得多能干細胞。雖然獲得多能干細胞的來源不同,但二者似乎非常相似。 此外,應用體細胞核移植可能是進行多能干細胞分離的另一途徑。在動物體細胞核移植的研究中,應用正常動物的卵細胞移去核,然后將體細胞置入去核的卵中,并使二者融合。融合細胞及其直接形成的子細胞如移入受體子宮有發育成完整動物的潛能。這些全能性細胞不久將形成囊胚。來自這種囊胚內細胞團的細胞,理論上,可被用于研制多能干細胞系。

3 多能干細胞的潛在應用 多能干細胞的分離對科學發展和醫療方法的改進非常重要。在基礎水平上,多能干細胞能幫助人們了解在發育過程中所發生的復雜事件,該項工作的最初目的是對導致細胞特化的細胞決定過程中相關因子的認識。眾所周知,基因開關對該過程至關重要,但對這些決定基因或什么因素決定著其開放或關閉了解甚少。一些危害嚴重的疾病,如癌癥和先天性缺陷,是由于異常的細胞特化和細胞分裂引起。對正常細胞過程的更深入了解,可使我們進一步弄清引起致死性疾病的根本原因。 多能干細胞研究能極大地改變藥物研制和藥物安全性試驗的方法。如可用細胞系進行新藥的最初試驗,如癌細胞系。利用多能干細胞可在更多的細胞類型中試驗,這雖然不能代替整體動物和人體試驗的方法,但可使藥物研制過程更合理并提高效率。在細胞系試驗中安全有效的藥物方可進一步在實驗動物和人體上試驗。 多能干細胞最具深遠意義的潛在應用是由這些細胞所產生的子細胞或組織被用于所謂的"細胞治療"。許多疾病和功能失調是由細胞功能破壞和身體組織破壞所引起。目前,捐贈的器官和組織常常用于代替疾病的或被破壞的組織,但患者的數量遠遠超過可供移植器官的數量。多能干細胞,被誘導后發育成特化細胞,提供了替代細胞和組織的新來源,可用于治療各種各樣的疾病和殘疾,包括帕金森病和阿爾茨海默病、脊髓損傷、中風、燒傷、心臟病、糖尿病、骨關節炎和風濕性關節炎等。幾乎各個醫學領域均涉及這種新事物,健康心肌細胞移植可為慢性心臟病患者提供新的希望。從多能干細胞分化形成心肌細胞,并植入衰竭的心肌以便補償患病心臟的功能。在小鼠和其它動物上的初步研究已證明健康心肌細胞移植人心臟可成功地重新形成心臟組織,并與宿主細胞'起工作。許多I型糖尿病患者,特化的胰臟細胞,即胰島細胞產生胰島素的功能出現異常。有證據表明整體胰臟或分離的胰島細胞的移植均可減緩胰島素注射的需要。來源于多能干細胞的胰島細胞可用于糖尿病的研究,并最終用于移植。 在這些研究成果顯示出異乎尋常前景的同時,真正實施前,尚面臨許多技術性挑戰。首先,必須進行基礎研究以搞清引起細胞特化的細胞事件,以便指導這些多能干細胞形成移植所需要的組織類型;其次,在這些細胞移植前,必須克服眾所周知的免疫排斥問題,因為來源于胚胎或胎兒組織的多能干細胞在遺傳學上不同于接受者,未來的研究需集中在修飾多能干細胞將其組織不相容性降到最低程度。 體細胞核移植的應用可能是克服一些患者組織不相容性問題的另一途徑。如對漸進性心衰患者而言,應用體細胞核移植技術,最終將來自患者的體細胞核與去核的受體卵細胞融合,給予適宜的刺激后,細胞可發育為囊胚。來自內細胞團的細胞可用來創建多能細胞,這些細胞隨后可被刺激形成心肌細胞。因為絕大多數遺傳信息存在于細胞核中,所以這些細胞在遺傳學上基本與心衰患者是一致的。當這些心肌細胞被移植回患者,應該沒有排斥現象,患者也不需要用可能有毒性作用的免疫抑制藥物治療。

4 成體干細胞 一些類型的成年組織中可找到多組織干細胞。事實上,干細胞是用來更新人體在正常情況下老化的細胞,如前所述的血干細胞。雖然,多組織干細胞未在所有成年組織中發現,但在該領域內的研究發現不斷增加,如以前認為成年神經系統中不存在干細胞,但近年來,從大鼠和小鼠神經系統分離到了神經干細胞。而人方面的研究受到更多限制,神經干細胞已從胎兒組織分離得到,一種可能為神經干細胞的細胞已從癲癇癥治療外科手術中去掉的成年腦組織中分離出來。最近有從心臟和胰島中分離出干細胞的報道。目前,哺乳動物多組織干細胞,如血干細胞能改變發育歷程而形成皮膚細胞、肝細胞,或形成與血干細胞和特殊類型血細胞不同的其它類型細胞的證據不多,但這方面的研究已引起科學家對這種觀點的探討。 動物試驗表明,一些先前認為可發育為一種特化細胞系的成體干細胞,也可發育成其他類型的特化細胞。如新近的小鼠試驗表明,將神經干細胞植入骨髓后,產生了一類血細胞,而在大鼠骨髓中發現的干細胞可形成肝細胞。這些令人興奮的研究表明,在一定條件下,開始特化的干細胞要比最初想象的更具有可塑性(flexibility)。而成體干細胞的這種特性也僅在動物發現并限制在少數幾個組織類型上。 成體干細胞在細胞治療方面具有巨大潛力,用于移植具有很多優點。如果從患者分離成體干細胞,并誘導分化和指導特化,然后將其移植回患者,這些細胞將不被排斥。應用成體干細胞治療肯定可減少、甚至可避免應用人胚胎或人胎兒組織干細胞引發的許多倫理問題。雖然成體干細胞具有現實的應用前景,但其可否成功應用還受一些重要因素制約。如成體干細胞沒有從人體所有組織分離得到,且成體干細胞的存在數量常很少,分離純化困難,其數量隨年齡增長而減少。任何試圖應用來自患者自身干細胞的治療,需要首先從患者分離干細胞,然后,培養成用于治療的足夠數量。對于一些急性疾病,沒有足夠的時間培養足夠數量的細胞用于治療。其他疾病,如遺傳缺陷性疾病的遺傳錯誤很可能存在于患者的干細胞中,從這些患者獲得的細胞不適合用于移植。有證據表明,來自成人的干細胞不具有年少者的增殖能力。此外,成體干細胞可能含有更多的DNA異常,如由日常生活,包括陽光、毒素等因素,以及DNA復制錯誤引起的DNA異常。這些潛在的弱點限制了成體干細胞的應用。 成體干細胞比多能干細胞具有更長的特化過程,不能用成體干細胞進行細胞特化早期階段的研究。此外,一個成體干細胞系可形成數個組織類型,但沒有足夠證據表明,來自成年人或動物的干細胞是多能的。事實上,沒有證據表明成體干細胞具有多能干細胞廣闊的分化潛能特征。為了確定用于新療法甚至治愈疾病的特化細胞和組織最好的來源,研究成體干細胞的發育潛能和將其與多能干細胞進行比較非常重要。

5 小結 如果說干細胞對研制最具毀滅性疾病的新療法有巨大前景,那么,同時尋找所有的研究細胞系亦相當重要。科學和科學家需要尋找獲得這些細胞的最好來源。一旦來源被確認,不管其來源如何,研究者將用其來尋求研制新的細胞治療方法。由多能和多組織干細胞系可產生人體很多組織,這是科學界的驚人成就。現實地說,這項研究具有革新醫療實踐和改善生存質量和延長生命的潛力。

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