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端粒和端粒酶與衰老關系的研究進展

時間:2015-01-14 17:32:25  來源:  作者:任芳麗; 張 涌

近年來,端粒(telomere)和端粒酶(telomerase)與衰老的關系是生命科學的研究的熱點之一。由于端粒和端粒酶在細胞分裂中有其獨特的作用,因此對端粒及端粒酶系統的研究,有助于闡明細胞衰老和惡變的機制,對抗衰老以及腫瘤的診斷、治療都具有重要的理論和實際意義。

l 端粒 端粒是真核生物染色體末端的特殊結構,由一段串聯重復的富G(鳥嘌呤堿基)DNA序列(TTAGGG)及相關蛋白組成。70年代末,Blackburn和GallBI在四膜蟲中發現了端粒具有重復序列,而且這些重復序列在每個染色體末端是可變的。 不同種類,不同組織細胞中端粒DNA的脫氧核苷酸的組成及其重復序列的數目各不相同。不同細胞端粒的長度也不相同,如人類精子端粒長度約為15kb,而外周血細胞為10kb。大鼠為20~100kb,小鼠為100~150kb。同一種細胞不同生長時期的端粒長度也不同,隨著連續的細胞分裂,端粒逐步縮短,甚至完全丟失,細胞老化并喪失分裂能力而死亡。不同年齡時期的端粒長度也不同,隨著年齡的增長,端粒逐步變短,老年人的端粒長度明顯短于青年人,而精子端粒長度終生保持不變,從而有利于生殖細胞將完整的遺傳信息傳給子孫后代。因此,這種端粒長度隨細胞分裂次數增多而縮短,可能是細胞衰老發生的一種內在機制。在體外培養的成纖維細胞,細胞分裂次數直接與初期培養時端粒長度成正比;早衰癥患者細胞端粒的平均長度比正常人顯著縮短,細胞繁殖能力也明顯下降。即端粒可能限制了細胞進行分裂的次數,其長度預示細胞復制的能力,在細胞衰老中扮演"分裂鐘"的作用。

 2 端粒酶 1985年,Greider和Blackburn首次證實了一種不需要模板即可在四膜蟲染色體3'端按上TTGGGG端粒的酶一一端粒酶。端粒酶是一種核糖核酸蛋白酶,由核糖與蛋白兩部分組成,是依賴RNA的一種特殊DNA聚合酶,屬逆轉錄酶。端粒酶結構中核酸部分為RNA,又分為模板區與非模板區,模板區決定所合成端粒的特異性,非模板區具有酶與底物結合位點。不同物種端粒酶RNA部分的核苷酸組成不一樣,如人端粒酶RNA有445個核苷酸,模板區為5'CUAACCCUAAC,而鼠端粒酶RNA有430個核苷酸,小鼠模板區為5'CCUAACCCUGAG,大鼠模板區為5'UCUAACCCUAUU,模板區長度一般為端粒重復片斷長度的1~1.5倍。1997年Hrrington等與Nakayama等發現了端粒酶相關蛋白。目前已有較多的作者傾向于人端粒酶的全酶分子是由hTR、TPl與hTERT共同組成,hTERT可能是合成端粒酶全酶限速步驟,與腫瘤及衰老關系更為密切。 研究表明,端粒酶主要具有兩個功能,一是端粒酶能自主地對端粒DNA富含G的鏈進行延長,而富含G的鏈又能通過G-G配對使其終端回折,形成特殊的發卡結構,這樣DNA復制時新鏈5'端缺失就可以得到補齊,這就為真核生物解決了DNA末端復制問題。端粒酶的另一功能是修復斷裂的染色體末端,從而避免了外切酶對染色體DNA更多的切割,維護了基因組遺傳的穩定性。斷裂染色體末端即使沒有完整的端粒重復序列存在,但若有富含G、T的DNA存在,它也能被端粒酶作為引物DNA并為之延伸端粒序列,從而修復染色體斷裂末端。

3 端粒和端粒酶與衰老 衰老是生物在生命過程中整個機體形態、結構和功能逐漸衰退的綜合現象。生物的機體由細胞構成,生命存在于活細胞中,故生命的衰老起始于細胞。單細胞真核生物中的端粒長度必須一直維持,而人類細胞在正常情況下是非永生的,其端粒在許多體細胞中較短。實驗證明,在某些組織中老年人的端粒比年輕人的短,腫瘤中的端粒比相鄰細胞中的短。當培養原代人成纖維細胞時,端粒隨著每次細胞周期縮短。 1973年Olovfnikovc9]博士首次提出了端粒丟失與衰老關系的理論。他認為端粒的丟失可能是因為某種與端粒相關的基因發生了致死性的缺失。以后許多人對該理論進行了進一步闡明,目前認為,細胞內端粒酶活性的缺失將導致端粒縮短,這種縮短使得端粒最終成為不能被細胞識別的末端。這并不是說端粒不存在了,而是說端粒縮短到了一個臨界長度。端粒一旦短于此長度,就可能導致染色體雙鏈的斷裂,并激活細胞自身的檢驗系統,從而使細胞進入MI期死亡狀態。隨著端粒的進一步丟失,將會發生染色體重排、雙著絲粒染色體和非整倍體染色體的形成,這將導致進一步的危機產生,即M2期死亡狀態。如果細胞要維持其正常分裂,那么就必須阻止端粒的進一步丟失,并激活端粒酶,細胞進行正常染色體復制。對于那些無法激活端粒酶的細胞將只能面臨衰老的結果。 端粒長度的縮短可以激發細胞老化,一種可能是染色體末端端粒DNA序列的丟失釋放了端粒結合轉錄因子,該因子或者激活了衰老誘導基因,或者滅活了細胞周期進行所必需的某些基因。另一種可能是端粒長度縮短誘導了DNA損傷反應,導致細胞周期受阻。沉默基因機制認為:染色體末端端粒長度的縮短破壞了端粒周圍染色體的異染色質結構的完整性,導致這一區域的基因表達而誘導細胞衰老。可見,端粒結構不僅僅是在于維持染色體長度所必需的,而且端粒的變化可引起生命狀態的變化。 4 結語 細胞衰老是老年并發癥的基礎。細胞衰老引起的細胞增殖能力下降是器官衰老、萎縮、機能減退的根本原因之一。端粒、端粒酶在細胞衰老中扮演了重要角色,在人體細胞引入端粒酶,可使染色體末端端粒長度延長,細胞分裂次數增加,延緩細胞老化,但不能使細胞長生不老。miyone等報道,使上皮細胞永生化,既需引入端粒酶,還要使Rb和P161NK4等抑癌基因失活。可見,端粒酶可使一些細胞減慢衰老,但應警惕端粒酶促癌變的可能性。這不由得為生命科學研究領域提供了一個極具挑戰性的課題。

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